Prédire l'imprévisible

Plateforme intégrée: la létalité synthétique dans la thérapie du cancer

Concours : Programme FOCUS 2010
Financement : 2 000 000 $ / 3 ans
Début : Septembre 2010
Projet complété
La plateforme proposée permettra l’identification des mécanismes cellulaires et des gènes agissant en synergie avec de nouveaux médicaments ou des médicaments existants pour le traitement du cancer. Cette plateforme pourrait également permettre de générer de nouveaux biomarqueurs pour prédire la réponse au traitement, à travers la médecine personnalisée.

Au cours des dernières années, seuls 8 % des nouveaux médicaments contre le cancer ont été approuvés par les agences réglementaires. Un défi de taille réside dans l’hétérogénéité de la maladie qui rend difficile le choix d’une stratégie thérapeutique adaptée à un type de cancer donné. Il est donc crucial de savoir distinguer les patients qui pourraient le mieux répondre à un traitement donné au moment de développer un nouveau médicament. Cette approche personnalisée de la médecine est complexe, car chaque type de cancer représente une maladie unique qui implique une variété de mutations génétiques. Le Dr Shore et son équipe ont choisi d’axer leur approche sur la létalité synthétique. Leur démarche est fondée sur le principe que l’élimination individuelle de deux gènes exerce peu d’effets sur les cellules cancéreuses, alors que leur élimination conjointe entraîne la mort cellulaire.


Cette nouvelle plateforme permet d’identifier les combinaisons de drogues qui produiraient des résultats optimaux chez les patients, à l’aide de modèles ayant fait l’objet d’une preuve de concept préclinique. L’équipe a en effet complété avec succès deux approches pour inactiver des gènes cibles, soit le criblage à grande échelle de siARN pangénomiques humains et le criblage ciblé de shARN lentiviraux. Le processus de criblage cible un nombre faramineux de gènes participant à la tumorigenèse, notamment les régulateurs de la synthèse des protéines et du contrôle de la traduction, la protéine tyrosine phosphatase et les régulateurs de la mort cellulaire. Les études initiales visent à établir une preuve de concept sur les myélomes multiples, en identifiant des marqueurs génétiques qui augmentent la sensibilité à la dexaméthasone, un médicament anticancéreux largement utilisé pour combattre diverses formes de cancer du sang. À ce jour, l’équipe a identifié deux combinaisons de médicaments augmentant la susceptibilité à la dexaméthasone. Une première combinaison inhibe la protéine de survie Mcl-1, alors que la seconde inhibe l’aurore B kinase, une protéine qui influe généralement sur la mitose et la cytocinèse. Les travaux futurs viseront la validation in vivo des deux combinaisons dans des modèles de cancer murins.

Impact sur le processus de découverte du médicament

  • Identification de nouvelles combinaisons de médicaments plus efficaces, augmentant ainsi le champ d’utilisation des médicaments anticancéreux approuvés.
  • Identification de nouvelles cibles contre le cancer pour le développement de nouveaux traitements anticancéreux.
  • Nouvelles options de médecine personnalisée pour les patients.

Pour en savoir plus