Éclairer la vie des RCPG

Biocapteurs multiparamétriques pour identifier et mesurer les événements intracellulaires associés à l’efficacité et aux effets secondaires des médicaments

Concours : Programme FOCUS 2009
Financement : 1 800 000 $ / 3 ans
Début : Septembre 2014
Projet complété
Génération de nouveaux biosenseurs et d’outils bioinformatiques, afin de disséquer l’intégralité des voies de signalisation engagées par les récepteurs couplés aux protéines G, en réponse à la liaison de leur ligand. La signature moléculaire ainsi dressée, permettra de prédire l’efficacité des médicaments et leurs potentiels effets secondaires.

Résumé

Les biocapteurs de criblage à haut débit mis au point dans le cadre de ce projet inaugurent une nouvelle approche parallèle et multidimensionnelle du criblage des RCPG par rapport aux tests fonctionnels classiques. Les mesures biologiques de l’effet d’un médicament permettent de prédire leur efficacité thérapeutique ainsi que les effets indésirables, produisant ainsi de meilleurs médicaments.

Les ligands des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) représentent une portion importante des médicaments disponibles sur le marché. Toutefois, leur effet dans la régulation des diverses voies de signalisation est depuis peu considéré comme étant déterminant dans le développement de médicaments ayant de meilleurs profils d’innocuité et d’efficacité. Ce projet pluridisciplinaire vise à développer 20 à 30 biosenseurs permettant de suivre simultanément les principales voies de signalisation engagées par les RCPGs. Ce panel de biosenseurs permettra de dresser une signature moléculaire pour de nouveaux médicaments. Ces outils seront développés grâce aux techniques de transfert d’énergie par résonance de luminescence (BRET) qui convient aux processus de criblage à faible et à haut débit. La signature moléculaire établie représentera la première corrélation entre l’activation des diverses voies de signalisation et les effets désirables ou indésirables des bêta-bloquants. Les signatures moléculaires générées seront validées dans des modèles ex vivo et in vivoafin de confirmer leur utilité pour le développement de médicaments ayant un meilleur profil d’efficacité et provoquant moins d’effets indésirables. L’équipe de chercheurs a déjà développé, optimisé et validé plusieurs biosenseurs d’intérêt. Par le biais du programme de mentorat, les membres pharmaceutiques du CQDM ont démontré un grand intérêt pour certains de ces biocapteurs qui sont actuellement en cours d’évaluation dans leurs centres de recherche respectifs.

Impact sur le processus de découverte du médicament

  • Approche révolutionnaire pour la découverte des médicaments ciblant les récepteurs couplés aux protéines G en utilisant un ensemble de 38 biocapteurs couvrant diverses voies de signalisation engagées par les RCPG.
  • Accélération importante du processus de criblage à haut débit grâce aux biocapteurs de RCPG.
  • Identification rapide des meilleurs candidats d’après leur efficacité thérapeutique et innocuité, ce qui facilite toutes les étapes de développement d’un médicament.

Faits saillants

  • Les RCPG représentent la plus importante famille de cibles thérapeutiques.
  • Approximativement 40 % des médicaments actuellement sur le marché ciblent des RCPG, notamment le ClaritinMD (allergies), ProzacMD (dépression), Vasotec (hypertension) et SereventMD (asthme).
  • En 2012, six des dix médicaments vedettes aux États-Unis ciblaient des RCPG totalisant des ventes annuelles de plusieurs milliards de dollars.

Principales réalisations

  • Ensemble de 38 biocapteurs couvrant l’éventail des voies de signalisation engagées par les RC PG, incluant les protéines G hétérotrimères et monomères, les seconds messagers, les protéines kinases et les canaux ioniques.

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