Diriger l'affinité des anticorps monoclonaux

Optimisation virtuelle de l’affinité des anticorps thérapeutiques

Concours : Programme EXPLORE 2011
Financement : 300 000 $ / 2 ans
Début : Décembre 2011
Projet complété

La détermination des anticorps offrant le plus grand potentiel de liaison à un antigène se fait plus efficacement grâce aux logiciels de modélisation des mutations qu’aux méthodes de mutagenèse traditionnelles. Des sociétés pharmaceutiques ont déjà exprimé de l’intérêt pour obtenir une licence d’utilisation pour cette technologie. Ceci permettrait de développer efficacement des anticorps avec des affinités de liaison supérieures.

Le défi

Les anticorps s’attaquant à un antigène précis offrent plusieurs avantages par rapport aux médicaments à petites molécules lorsque vient le moment de traiter les maladies, mais nombre d’obstacles se trouvent sur le chemin de leur création. Malgré les percées spectaculaires observées dans le monde de la biologie moléculaire ces 20 dernières années, le processus demeure beaucoup trop long, complexe et coûteux.

La solution

La modélisation moléculaire offre le potentiel de concevoir des anticorps de toutes pièces, épargnant ainsi aux chercheurs les longs mois de travaux qu’exigent l’injection d’un antigène à un animal, la cueillette des anticorps qui en résultent et leur adaptation à l’organisme humain. Une étape clé de la conception de novo consiste à optimiser rapidement la séquence d’un anticorps présentant déjà une faible affinité à une cible. Il suffit de quelques cycles de design moléculaire et de validation expérimentale pour accroître de façon importante l’affinité d’un anticorps. Grâce aux méthodes informatisées d’Enrico Purisima, de 20 à 30 anticorps mutants suffisent pour obtenir une meilleure affinité, alors qu’il en faut jusqu’à quelques centaines pour altérer l’affinité par mutagenèse in vitro.

Principales réalisations

Le projet repose sur la conception d’un logiciel baptisé ADAPT (Assisted Design of Antibody and Protein Therapeutics) qui estime l’énergie libre de liaison des molécules afin de modéliser le degré d’interaction entre anticorps et antigène. Le processus de conception et de mise à l’épreuve de mutations simples, doubles, triples et quadruples préconisé par cette technologie a permis de multiplier par 20 l’affinité de liaison des deux cibles choisies, soit le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (une protéine stimulant la reproduction cellulaire et le développement de vaisseaux sanguins) et HER2 (un gène lié à divers types de cancer).

Retombées

Pour les sociétés pharmaceutiques, ADAPT est un outil offrant une rapidité inégalée de développement de nouveaux anticorps capables d’acheminer une molécule ou un traitement biologique à une cible spécifique dans le corps. Pour les anticorps déjà existants, cette méthode pourrait améliorer leur affinité de liaison à une cible tout en réduisant les interactions hors cible. Outre la considérable économie de temps et de coûts de développement d’un anticorps destiné à un traitement particulier que procure cette technologie, sa capacité d’accroître l’affinité d’un anticorps se traduit également par une efficacité améliorée et à des doses inférieures. Ainsi, le patient éprouvera moins d’effets secondaires ou d’interactions imprévues pour ce traitement.

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