Jumeller les peptides avec de petites molécules

La cycloinformatique : une plateforme pour fabriquer rapidement des macrocycles de taille moyenne qui serviront de sonde pour les interactions protéine-protéine

Concours : Programme Québec / Ontario 2011
Financement : 1 000 000 $ / 2 ans
750 k$ du CQDM et 250 k$ de MaRS Innovation
Début : Septembre 2014
Projet complété

Une nouvelle classe de structures de peptides cycliques pourrait atteindre des cibles thérapeutiques intracellulaires afin de moduler les interactions protéine-protéine autrement inaccessibles à la plupart des agents pharmaceutiques. La possibilité d’atteindre une pléthore de nouvelles cibles fait sensation au sein de l’industrie biopharmaceutique. Encycle Therapeutics, une nouvelle entreprise torontoise, a créé une banque de tels macrocycles en exploitant une plateforme technologique développée à la University of Toronto en collaboration avec l’Université de Sherbrooke, et travaille à en faire des medicaments.

Le défi

Les cibles thérapeutiques, soit les sites de liaison de différentes cellules auxquels se lient les molécules thérapeutiques, se déclinent dans une vaste gamme de tailles et d’emplacements. Les petites molécules parviennent à traverser la membrane cellulaire et à atteindre des sites à l’intérieur de la cellule, mais elles dépendent de sites de liaison spécialisés, notamment des cavités hydrophobes. Inversement, les grosses molécules, comme les composés biologiques ou les protéines thérapeutiques, peuvent réguler les interactions protéine-protéine en se liant à un grand nombre de récepteurs, mais elles ne parviennent pas à traverser la membrane cellulaire en raison de leur grande taille. La plupart des médicaments actuels ont un mécanisme qui exploite l’une de ces deux stratégies de liaison, mais elles ne touchent que 20 % des cibles à potentiel thérapeutique dans l’organisme.

La solution

Andrei Yudin, chimiste à la University of Toronto, a développé une méthode innovatrice faisant appel à l’aziridine aldéhyde comme réactif amphotère capable de recevoir ou de donner des électrons. Le réactif sert à lier les extrémités de longs peptides linéaires et à les transformer en boucles de taille moyenne nommées macrocycles. Éric Marsault, chimiste des médicaments spécialisé en découverte de macrocycles thérapeutiques à l’Université de Sherbrooke, a raffiné le processus en élaborant une méthode de synthèse en parallèle des macrocycles permettant de constituer une banque de sondes moléculaires. La taille de ces sondes, nommées nacellines, est suffisamment grande pour conserver les caractéristiques de liaison du peptide original et suffisamment petite pour traverser la membrane cellulaire et atteindre les cibles intracellulaires difficiles à joindre. Une telle structure pourrait déclencher des interactions thérapeutiques sur des sites intracellulaires inédits que d’autres produits ne parviennent pas à atteindre. En outre, les nacellines se prêtent bien à une administration orale.

Principales réalisations

Cette collaboration entre les investigateurs de l’Ontario et du Québec a permis de mettre au point une puissante plateforme chimique conçue pour développer et synthétiser plus efficacement des nacellines, un nouveau type de macrocycle dérivé de peptides présentant un profil amélioré de perméabilité cellulaire et de biodisponibilité orale. Cette technologie unique a permis la création d’Encycle Therapeutics, une start-up dynamique fondée en 2012 par Andrei Yudin en partenariat avec MaRS

Innovation. Cette dernière a contribué à la naissance de l’entreprise, à son financement et au recrutement de son président-directeur général, Jeff Coull. Avec la collaboration des laboratoires des professeurs Yudin et Marsault, cette entreprise a déjà constitué une banque de quelque 1 400 nacellines. Diverses structures contenues dans la banque ont déjà fait l’objet d’analyses ADME et de pharmacocinétique. Encycle a également développé un outil de calcul analysant les interactions protéine-protéine qui pourraient être perturbées par des nacellines, ce qui représente un indice de potentiel thérapeutique. Ce potentiel est maintenant exploré dans le cadre de nouvelles recherches étudiant le premier médicament macrocyclique de l’entreprise ciblant le récepteur intégrine α4ß7. Ces travaux ouvriront la voie à un nouveau traitement par voie orale des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

Impact

Le financement de ce projet a permis de concrétiser une technologie prometteuse et unique conçue pour développer des produits thérapeutiques capables d’inhiber les protéines extracellulaires après leur administration orale, mais également de cibler les interactions protéine-protéine difficilement atteignables. Grâce à la banque de nacellines d’Encycle, il est possible d’identifier des types de traitements inédits en exploitant des interactions avec des médicaments sur des sites cellulaires autrement inaccessibles aux médicaments actuels. De tels progrès amélioreraient considérablement le traitement actuel de plusieurs maladies, tout en trouvant des solutions à des troubles médicaux jusqu’alors incurables. Sachant que la plupart des grandes entreprises pharmaceutiques déploient des efforts considérables pour s’accaparer le marché des marcocycles, cette collaboration avec Encycle procure à nos membres pharmaceutiques des moyens de pointe pour percer ce domaine. Grâce au CQDM et à son programme de mentorat, ce partenariat avec Encycle a favorisé une étroite collaboration entre les investigateurs et les chercheurs chevronnés de Pfizer, Merck, AstraZeneca et GSK qui ont fourni conseils et ressources pour faire progresser le projet. Par exemple, l’un des membres pharmaceutiques a mis à l’épreuve les nacellines ainsi développées et a partagé les résultats avec les autres membres du consortium. Les membres pharmaceutiques du CQDM ont obtenu le droit de cribler la banque d’Encycle par rapport à un nombre déterminé de cibles thérapeutiques de leur choix. Les candidats identifiés lors de ce processus paveront la voie à des partenariats stratégiques à long terme entre Encycle et les membres pharmaceutiques du CQDM.

Combler le fossé

Les efforts soutenus d’Encycle illustrent parfaitement la façon dont la stratégie de financement concerté du CQDM vient combler les besoins en recherches translationnelles, mais risquées. Le CQDM a fourni un financement non dilutif qui a permis à Encycle d’établir une preuve de concept et de valider sa plateforme avec l’aide de compagnies pharmaceutiques bien établies. Cela s’est traduit par des avantages directs et indirects pour toutes les parties prenantes, notamment en donnant à Encycle les moyens de mobiliser du capital de risque.

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