Plateforme intégrée : la létalité synthétique dans la thérapie du cancer

Résumé

Cette plateforme intégrée appliquera le concept de létalité synthétique afin de découvrir, d’évaluer et de valider de nouvelles cibles thérapeutiques pour contrer le cancer. L’identification de nouveaux gènes clés du cancer pourrait permettre d’améliorer significativement l’efficacité de nouveaux médicaments et des traitements existants.

 

La recherche fondamentale a fait d’importants progrès dans la compréhension des causes du cancer, ce qui a permis la découverte d’une nouvelle génération de médicaments. Néanmoins, les progrès réalisés quant à la réduction du taux de mortalité liée au cancer demeurent modestes. Chaque type de cancer représente une maladie unique qui implique une variété de mutations génétiques. Par conséquent, une approche thérapeutique universelle ne permet pas toujours d’obtenir des résultats positifs chez les patients. Habituellement, la mise au point d’un nouveau médicament contre le cancer nécessite de nombreuses études cliniques auprès d’un vaste éventail de patients et plusieurs combinaisons de médicaments. Il faut donc plusieurs années avant d’établir quels patients bénéficieront du traitement. De plus, dans bien des cas, le développement des médicaments échoue, car seul un petit nombre de patients répondent au traitement. Il est donc nécessaire d’identifier et de prédire les caractéristiques génétiques des tumeurs pouvant être sensibles à un traitement donné, et de transformer ces caractéristiques en de nouvelles opportunités thérapeutiques plus personnalisées.

Le Dr Shore et son équipe appliqueront le concept de létalité synthétique afin d’identifier les principaux gènes de sensibilité au cancer. Un criblage génomique à large échelle sera réalisé afin d’inactiver la fonction des gènes et de déceler ceux qui, une fois éliminés en présence d’un médicament donné, accroissent ou accélèrent son effet thérapeutique. Chaque nouvelle cible génétique identifiée représente une nouvelle opportunité thérapeutique personnalisée, car elle permet i) de cibler un type spécifique de cancer souvent dépourvu du gène, ii) d’utiliser un composé anticancéreux en combinaison avec d’autres médicaments ciblant le gène ou la voie métabolique identifié ou iii) d’identifier un biomarqueur permettant de sélectionner des patients dont la tumeur est dépourvue du gène identifié. Deux méthodes d’inactivation et de criblage des gènes seront utilisées : i) criblage à grande échelle de siARN pangénomiques humains et ii) criblage de shARN lentiviraux à partir d’un pool commun. Les banques de shARN ciblent plus de 400 gènes importants participant à la tumorigenèse, y compris i) les régulateurs de la synthèse des protéines et du contrôle de la traduction, ii) la protéine tyrosine phosphatase et iii) les régulateurs de la mort cellulaire.

Comme preuve de concept, la première série de criblage visera à déceler les marqueurs génétiques de la sensibilité à la dexaméthasone, un médicament contre le cancer dont l’utilisation est largement répandue en oncologie et qui touche de nombreuses indications, notamment le traitement de la leucémie, des lymphomes et de myélomes multiples. Un second criblage de banques de shARN avec un inhibiteur de topoisomérase permettra d’identifier de nouvelles opportunités thérapeutiques pour cet agent.

Le développement de cette plateforme de létalité synthétique regroupe des scientifiques du Centre de recherche sur le cancer Goodman qui possèdent collectivement une grande connaissance des voies de signalisation impliquées dans le cancer. « La force de la plateforme repose sur une approche intégrée qui réunit l’expertise de nombreux investigateurs impliqués en recherche fondamentale ainsi que des cliniciens et des experts de la réglementation propre au développement du médicament », affirme le Dr Gordon Shore, cofondateur de Gemin X Pharmaceuticals et professeur de biochimie et d’oncologie à l’Université McGill. « Les connaissances générées par cette plateforme aideront à orienter et à accélérer le développement de nouveaux médicaments tout en améliorant leurs chances de réussite et leurs champs d’utilisation. »

Impact sur le processus de découverte du médicament

  • Sélectionner des patients susceptibles de répondre au traitement dans les études
    cliniques et, par conséquent, accroître les chances d’obtenir une approbation clinique pour les nouveaux médicaments contre le cancer
  • Proposer de nouvelles combinaisons de médicaments plus efficaces, ce qui permettra d’augmenter le champs d’utilisation des médicaments déjà approuvés contre le cancer
  • Identifier de nouvelles cibles contre le cancer pour le développement de nouveaux traitements anticancéreux
  • Apporter de nouvelles options de médecine personnalisée

Faits saillants

  • Le cancer est la principale cause de décès à l’échelle mondiale et il représente environ 13 % des décès observés chez l’homme en 2008
  • Chez l’homme, chaque tumeur présente environ 80 modifications génétiques (mutations, suppressions et amplifications) dont la majorité concerne des gènes liés aux processus ou aux voies de régulation
  • Au cours des dernières années, seuls 3 à 8 % des médicaments contre le cancer ayant fait l’objet d’études cliniques ont été approuvés par les agences règlementaires. Le manque d’efficacité constitue l’une des principales causes d’échec pendant le processus de développement des médicaments contre le cancer. Il est crucial d’accroître les connaissances quant au type de patients qui pourraient le mieux répondre aux médicaments
    en développement

Pour en savoir plus

 

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